Die Ergebnisse der Erforschung des Genoms haben es schon in die Beipackzettel geschafft und Datenbanken zur Pharmakogenetik und Genomik [1][2] füllen sich. Dies erfordert auch neue Studientypen. JAMA widmet die Ausgabe 299(11) ganz den Genen.
Ein Artikel von Pearson und Manolio (JAMA. 2008;299(11):1335-1344) widmet sich den “genome-wide association studies“ [GWAS] (der geneigte Leser möge bitte eine passende Übersetzung als Kommentar hinterlassen). Hierbei wird DNA von Gesunden und Kranken auf eine Vielzahl von SNPs untersucht und potentiell relevante Genloci identifiziert.
GWAS werden die EbM in Zukunft beschäftigen. Wissen in diesem Bereich ist auch notwendig, um dunklen Geschäftmachern angemessen begegenen zu können. Die Autoren sehen GWAS-Ergebnisse übrigens in nächster Zeit nicht im klinischen Alltag und warnen vor Konsequenzen wie unkritischem Screening.
Diese Studien vereinen Elemente von Diagnostikstudien mit Fall-Kontroll-Studien, aber auch Kohortenstudien und Trio-Designs werden eingesetzt. Sie leiden also auch an den Problemen dieser Studien: so fehlen in den erfassten Fällen tendentiell stumme Formen, leicht und tödliche Fälle – und die Kontrollpopulation kann unterschliedlich sein. Die prinzipellen Hürden sind aus der EbM also bekannt – genauso wie die statistischen Tücken (etwa Signifikanzniveauadjustierung bei millionenfachem Testen). Die Terminologie der GWAS wird im Artikel dargestellt und die übliche Ergebnisdarstellung erläutert. Auch bei GWAS gilt: traue keinem nicht-repliziertem Ergebnis.
Für die spezifischen Probleme der GWAS formulieren die Autoren eine Checkliste:
1. Are the cases defined clearly and reliably so that they can be compared with
patients typically seen in clinical practice?
2. Are case and control participants demonstrated to be comparable to each other on important characteristics that might also be related to genetic variation and to the disease?
3. Was the study of sufficient size to detect modest odds ratios or relative risks (1.3-1.5)?
4. Was the genotyping platform of sufficient density to capture a large proportion of the variation in the population studied?
5. Were appropriate quality control measures applied to genotyping assays, including visual inspection of cluster plots and replication on an independent genotyping platform?
6. Did the study reliably detect associations with previously reported and replicated variants (known positives)?
7. Were stringent corrections applied for the many thousands of statistical tests performed in defining the P value for significant associations?
8. Were the results replicated in independent population samples?
9. Were the replication samples comparable in geographic origin and phenotype definition, and if not, did the differences extend the applicability of the findings?
10. Was evidence provided for a functional role for the gene polymorphism identified?
Die Autoren bemerken selber, dass GWAS-Publikationen heute nicht alle Fragen beanworten lassen – aber bestimmt kommt irgendwann ein “CONSORT für GWAS”…