Das Monitoring-Projekt „Pharma-QuickCheck – Wie gut ist mein Pharma-Referent“ war darauf ausgerichtet, die Betreuungsqualität des Pharmazeutischen Außendienstes aus der Sicht niedergelassener Ärzte zu bestimmen.
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Statistische Signifikanz (p-Wert) in Studien (mit Simulator)
Was bedeutet signifikant? Was bedeutet statistisch signifikant? Was bedeutend der statistische p-Wert? Warum wird der p-Wert eingesetzt?
Statistik ist ein wesentlicher Teil empirischer, wissenschaftlicher Studien. Kenntnisse in Statistik sind notwendig.
Ich hatte einmal etwas Statistik, doch das ist schon länger her. Zur Auffrischung und zum Erklären habe ich diesen Artikel mit einem kleinen Statistik-Simulator geschrieben. Der Simulator soll zum Ausprobieren animieren. Beim Artikel stand nicht die mathematische Präzision im Vordergrund, sondern das intuitive Verständnis.
Die mathematischen Symbole und der Simulator werden dynamischen (mit JavaScript) erstellt. Aus diesem Grund wird der Artikel in RSS-Feeds und versandten E-Mails nicht vollständig angezeigt und ausführbar sein. Der Simulator funktioniert im Web-Browser.
Münz-Beispiel
Der Simulator stellt ein kleines Beispiel dar. Wir simulieren eine Münze. $0$ ist Kopf. $1$ ist Zahl. Die Stichprobe (Beobachtung, Datenerhebung) besteht aus $n$ Würfen.
Wir können uns nun fragen, ob die Münze fair ist, ob Kopf und Zahl gleich wahrscheinlich sind oder ob eine der beiden Seiten wahrscheinlicher ist. Ähnlich der Frage, ob Behandlungserfolge zufällig sind oder auf die Wirkung der Behandlung zurückgehen.
Statistische Tests
Bei Stichproben aus Datenerhebungen stellt sich die Frage, ob die Stichprobe „ein Muster“ zeigt oder, ob die Stichprobe im Rahmen des Zufalls ist. Um diese Frage zu beantworten gibt es statistische Tests. Je nach Problemfeld und erhobenen Daten kommen verschiedene Tests zum Einsatz.
Mathematik ist eine Sprache und ein Werkzeug. Um das Problem statistisch bearbeiten zu können, müssen wir es übersetzen. Um die spätere Bearbeitung zu erleichtern wird es in eine bestimmte Form gebracht.
Die zu überprüfende Hypothese, dass Kopf und Zahl gleich wahrscheinlich sind, wird als Nullhypothese $H_0$ bezeichnet. Die gegenteilige Hypothese wird als Alternativhypothese $H_1$ bezeichnet.
$H_0$: Die Wahrscheinlichkeit $p$ für Kopf ist gleich der Wahrscheinlichkeit für Zahl, oder formal $p = 1/2$.
$H_1$: Die Wahrscheinlichkeiten sind unterschiedlich. Es gilt also: $p \ne 1/2$.
Ja/Nein, $0/1$ Experimente sind binominalverteilt. Sie gehorchen der Binominalverteilung.
Im statistischen Test wird nun geprüft wie wahrscheinlich eine Stichprobe bei einer Binominalverteilung ist. Es wird der p-Wert der Stichprobe bestimmt. Ein zuvor festgelegter Signifikanzschwellwert $\alpha$, typischerweise $0.05$, sagt ab welchem p-Wert die Nullhypothese verworfen wird. Falls die Wahrscheinlichkeit der Stichprobe kleiner als dieser Signifikanzschwellwert ist, wird die Nullhypothese verworfen und die Alternativhypothese angenommen.
Kompakter geschrieben:
$H_0$: $p = p_0$
$H_1$: $p \ne p_0$ (bei zweiseitiger Fragestellung)
Unter der Nullhypothese ist die Stichprobe binomialverteilt mit dem Erwartungswert $n p_0$.
Es gibt verschiedene statistische Tests um binominalverteilte Stichproben zu prüfen.
- Binominaltest für eine Stichprobe
- Binominaltestnäherung für eine hinreichend grosse Stichprobengrösse
- Chi2-Test für eine Stichprobe mit einem 2-fach gestuften Merkmal
Simulator
Ich habe für die oben beschriebenes Münzbeispiel einen Simulator geschrieben. $0$ ist Kopf, $1$ ist Zahl. $p_0$ ist die gegebene Wahrscheinlichkeit für Kopf. Diesen Wert wollen wir statistisch überprüfen. Im Simulator kann $p_0$ mit einem Schieberegler eingestellt werden.
Die Grösse einer Stichprobe kann mit dem Schieberegler $n$ eingestellt werden. Eine Stichprobe entspricht einem Experiment. Dies könnte in der Realität einer Studie entsprechen.
Im Simulator ist es leicht viele Wiederholungen des Experimentes zu machen und viele Stichproben auswerten zu können.
Mit dem Simulator kann gespielt und intuitiv ausprobiert werden.
Interessante Szenarien sind:
- Wie viele falsche signifikante Ergebnisse gibt es? Wie häufig wird die Nullhypothese verworfen bei $p_0 = 1/2$, also eine fairer Münze, wo die Nullhypothese gilt? (Mit Parameter Anzahl Läufe $m$ spielen.)
- Wie abhängig ist die Anzahl signifikanter Ergebnisse von der Stichprobengrösse? (Mit Parameter $n$ spielen, beispielsweise $n = 40$ oder $n = 100$.)
- Wie unfair muss eine Münze sein, damit die Nullhypothese verworfen wird, also ein signifikantes Ergebnis erzielt wird. ($p_0$ auf $0.51$, $0.6$ und $0.7$ setzen). Wie aggressiv wird $H_0$ verworfen?
- Gleichzeitig kann der Einfluss der Stichprobengrösse untersucht werden. (Mit Parameter $n$ spielen, beispielsweise $n = 40$ oder $100$.)
Viel Spass beim Simulieren!
Beobachtungen
Wir sehen, dass für eine recht unfaire Münze (Bsp. $p_0 = 0.66$) genügen schon wenige Stichproben (Bsp. $n = 20$), um eine statistisch zuverlässige Aussage mit tiefem p-Wert zu erhalten. (Kontrolle mit $m = 100$).
Umgekehrt kann für eine kleine Unfairness (Bsp. $p_0 = 0.51$) mit einer grossen Stichprobe (Bsp. $n = 1000$) ein signifikantes Ergebnis mit (p-Wert $< 0.05$) erreicht werden. (Kontrolle mit $m = 100$).
Die statistische Signifikanz sagt nichts über die Relevanz eines Ergebnisses. Die Signifikanz bzw. Relevanz kann nicht von der statistischen Signifikanz abgeleitet werden. Die statistische Signifikanz gibt nur eine Antwort, ob ein Resultat zufällig oder überzufällig ist.
Da es sich um ein mathematisches Modell handelt, könnte man sich für $0$ auch eine Geburt eines Knaben denken und für $1$ die Geburt eines Mädchens. Das wird mit diesem $0/1$ Modell genauso abgebildet. Gibt es statistisch mehr Geburten eines Geschlechts? Mehr Knaben, mehr Mädchen?
Literaturangaben
Für die Erstellung dieses Artikels habe ich Wikipedia (p-Wert, Binomialtest, Chi-Quadrat) und das Buch Basiswissen Medizinische Statistik, Christel Weiß, 5., überarbeitete Auflage. Springer, 2010 benutzt.
Quellcode
Im Sinne von Open Source ist hier der Simulator abrufbar: p-Wert 1 Stichproben Simulator.js
Als Statistik-Hilfsprogramm habe ich jstat verwendet. Die wunderschöne mathematische Darstellung erstelle ich mit MathJAX. Die Simulatorbenutzeroberfläche habe ich mit jQuery und jQuery UI gemacht.
Ausblick
Im vorliegenden Simulator habe ich den einfachst möglichen Simulator erstellt. Kopf/Zahl werden mit $0/1$ abgebildet. Das Prinzip kann demonstriert werden. Auf die Thematik von ein- und zweiseitigen Tests bin ich nicht eingegangen.
Der Simulator kann noch erweitert werden:
- Wie in klinischen Studien üblich, kann eine Kontrollgruppe (z.B. mit Placebo) einbezogen werden.
- Die Statistik einer echten, grossen Studie könnte nachgebildet und simuliert werden.1
Bei Zeit und Lust werde ich mich daran machen.
Fazit
Der p-Wert von statistischen Tests gibt an wie wahrscheinlich eine Stichprobe (Experiment, Versuch, …) unter Annahme einer Verteilung ist. Er zeigt, ob eine Stichprobe zufällig oder überzufällig ist. Die statistische Signifikanz sagt nichts über die (nicht-statistische) Signifikanz. In anderen Worten, die statistische Signifikanz sagt nicht wie relevant eine Ergebnis ist.
-
Die Nachbildung einer echten wissenschaftlichen Studie ist möglich, da in der Wissenschaft die Methoden angegeben werden. Also auch, welche statistischen Verfahren benutzt wurden. ↩
Obama muss weiteren Gesundheitsposten neu besetzen
US-Präsident Obama muss einen weiteren Rückschlag bei der Besetzung wichtiger Posten in seiner Verwaltung hinnehmen. 
Sanya Gupta, der derzeit als Chef-Medizinkorrespondent bei CBS und CNN tätig ist, hat seinen Verzicht auf das Amt als “Surgeon General”, eine Art oberster Amtsarzt erklärt.
Er begründet den Schritt damit, dass er mehr Zeit seiner Familie widmen und weiter als Arzt und CNN-Korrespondent arbeiten will. Nach seiner Nominierung Anfang des Jahres waren kritische Stimmen laut geworden, die Gupta eine zu grosse Nähe zur Pharmaindustrie vorwarfen. Nicht zuletzt könnte eine Rolle gespielt haben, dass Gupta als Beamter erhebliche Einkommenseinbussen gegenüber seinen derzeitigen Jobs gehabt hätte, wie die Washington Post berichtete.
Ausser der Absage Guptas hatte Obama gestern noch ein Treffen zur Zukunft des US-Gesundheitswesens zu verdauen, zu der er 150 Vertreter von Stakeholdern, wie Kongressabgeordnete, Ärzte, Gewerkschafter, Vertreter von Unternehmen, Kliniken, Krankenversicherungen und Verbraucherorganisationen eingeladen hatte. Schon die Tatsache, dass alle sich versammelt hatte, wurde als Erfolg gewertet. Der US-Präsident wies wiederholt auf die steigenden Kosten für das US-Gesundheitssystem hin.
If people think we can simply take everybody who is not insured and load them up in a system where costs are not under control, it’s not going to happen.
Beim Weg zu Reform zeigte er sich zu Zugeständnissen bereit, die eine Abkehr von seinen Plänen bedeuten könnten, eine staatliche Krankenversicherung im Wettbewerb mit privaten Anbietern zu etablieren.
During the campaign I put forward a plan for health care reform. I thought it was an excellent plan. But I don’t presume that it was a perfect plan or that it was the best possible plan.
Schon der sich selbst gesetzte Zeitdruck, bis Ende des Jahres eine Reform auf den Weg gebracht zu haben, wird ihn zu Kompromissen mit der Pharmaindustrie, Versicherern und Kliniken zwingen.
Ein Teil der Kostenexplosion wird den horrenden Schadensersatzklagen in den USA zugeschrieben. Dazu hat der oberste Gerichtshof am Mittwoch entschieden, dass Pharmakonzerne in den USA weiter für Gesundheitsschäden haftbar gemacht werden können, die durch Verabreichung ihrer Medikamente hervorgerufen worden sind. In einer von vielen unerwarteten Entscheidung votierten die Richter mit sechs gegen drei Stimmen dafür, dass die Klägerin Diana Levine das Pharmaunternehmen Wyeth auf Schadenersatz für die Nebenwirkungen durch die falsche Anwendung des Medikaments Phenergan® (Wirkstoff Promethazin) verklagen darf.
Durch das Grundsatzurteil stellte das Gericht klar, dass auch die Zulassung durch die Arzneimittelbehörde FDA die Hersteller nicht vor Schadensersatzansprüchen schützt. Auf die Anerkennung dieses Preemption hatten die Pharmakonzerne gesetzt. Nun steht ein Gesetz, dass Medizinproduktehersteller vor Klagen bewahren sollte, auf dem Prüfstand.
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Und wenn dies nicht genug wäre: Die NY Times berichtet über die Schwierigkeiten Kick-Back-Zahlungen von Pharmaunternehmen und Medizinprodukteherstellern zu unterbinden.
Fazit: Kostensenkung im US-Gesundheitswesen ist genauso aufreibend wie in Deutschland.
Zweifel an Wachkoma-Geschichte (Update 10)
Die Medien überschlagen sich seit Tagen bei der Berichterstattung über Rom Houben, der 23 Jahre lang bei vollem Bewusstsein fälschlicherweise für einen Wachkoma-Patienten gehalten worden sein soll.
Nun werden im Internet kritische und sehr ernstzunehmende Stimmen laut, darunter 
James Randi, die die ganze Geschichte für einen Hoax halten, vielleicht mit der Absicht dahinter, im Nachgang auch finanziell von dem Medienrummel zu profitieren.
Skeptiker halten das Verfahren der “Gestützten Kommunikation” (facilitated communication) mittels einer Hilfsperson, über das Rom Houben mit seiner Umgebung kommunizieren soll, für ausgesprochen fragwürdig. Videos des Vorgangs sollen darüberhinaus den Eindruck vermitteln, dass die Äußerungen von Rom Houben alleine der Fantasie der Hilfsperson entspringen.
Das Blog Plazeboalarm hat mehrere interessante Quellen zusammengestellt.
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Update: Im Internet-Magazin Wired meldet auch ein Bioethik-Experte Zweifel an:
Any time facilitated communication of any sort is involved, red flags fly.
Update 2: Der Ausgangspunkt für die weltweite Berichterstattung über den Fall scheint eine Exklusivstory im aktuellen “SPIEGEL” zu sein.
Mit Hilfe einer Sprachtherapeutin, die hinter ihm steht und seine Hand stützt, kann Rom auf einer Bildschirmtastatur schreiben.
Update 3: Vermeintlicher Wachkoma-Patient plant Buch über sein Schicksal. Wäre das nicht vielleicht was für den DuMont-Verlag?
Update 4: Die Videos sprechen eigentlich für sich. Im Spiegel-Video führt die “Sprachtherapeutin” den Finger von Rom Houben rasend schnell über die Tastatur, während seine Augen geschlossen sind. Im CNN-Interview sind seine Augen zwar geöffnet, sein Blick aber nicht auf die Tastatur gerichtet (gut zu sehen z.B. ab 2:08).
Update 5: Im Interview mit CBS tippt Rom Houbens “Sprachtherapeutin” mit Hilfe seines Fingers einen 6 Zeilen langen Text fehlerfrei ein, während seine Augen geschlossen sind. (via)
Update 6: Auch in einem weitgehend ungeschnittenen Interview auf Flämisch wirkt das Prozedere nicht wesentlich überzeugender.
Update 7: Ich zitiere zum Abschluss James Randi:
This is yet another obvious example of abysmal, practiced, purposeful ignorance by medical personnel
füge hinzu: “and journalists” und habe für meinen Teil genug von dieser Geschichte gesehen.
Update 8, 26.11.: Aus einem Blog der New York Times:
Now, just four days after his remarkable story was first reported in the media, and he was shown giving a round of interviews to television journalists — typing out remarks on a special keyboard his family says he can operate with the help of a caregiver — Mr. Houben has been introduced to a new phenomenon: Internet fact-checkers.
Update 9: Der Arzt, der diese Geschichte ja ganz offenbar über den SPIEGEL lanciert hat und dann die Kamerateams aus aller Welt in einer langen Schlange zu “Interviewterminen” am Patienten vorbeigeführt hat, Steven Laureys, hat immerhin Humor:
Laureys’s team is in the process of producing a scientific study validating the controversial practice. He refused to discuss it in the media, saying he will follow the classical route of scientific peer reviews and publication in specialized journals before making it public to the world at large.
Hallo, liebe Journalisten, tock tock, jemand zu Hause?
Update 10, 27.11.: Die belgische Zeitung “De Standaard” berichtet – vermutlich als erstes Printmedium – kritisch über den Fall. Laureys zeigt sich dünnhäutig:
Dokter Steven Laureys, die ontdekte dat Rom Houben bij bewustzijn was, heeft geen zin om die discussie te voeren. ‘Het is geen kwestie van geloven, het is een kwestie van medische feiten’, zegt hij. ‘De scans bewijzen dat zijn hersenactiviteit volledig intact is. Als dat de mensen niet kan overtuigen… Over de vorm van communicatie spreek ik me niet uit.’
Mein Flämisch ist verbesserungsfähig, aber Laureys hat offenbar “keine Lust”, diese Diskussion zu führen, weil diese nicht eine Frage von Glauben sei, sondern eine Frage von medizinischen Fakten. Die Scans würden beweisen, dass Houbens Hirnaktivität “vollständig intakt” sei. Dass das die Menschen nicht überzeugen könne… Über die Kommunikationsform möchte er nicht sprechen.
Was für eine traurige Farce.