Kampf um den EDSS

Der EDSS wird in jeder klinischen MS-Studie als Mass für die MS-Behinderung verwendet. Oder das meinten wir zumindest. Prof. em. John F. Kurtzke, Erfinder des EDSS sagt, in den Studien werde nicht der EDSS sondern der Neurostatus von Prof. Ludwig Kappos gemessen. Der Neurostatus sei nicht dasselbe und nicht angemessen wissenschaftlich publiziert und referenziert.

I just learned that the unpublished system copyrighted in Switzerland as “neurostatus” has been called and referenced as my EDSS. It is not.

Anfang Jahr veröffentliche John F. Kurtzke den Artikel On the origin of EDSS¹ („Der Ursprung des EDSS“), wobei er am Schluss den Neurostatus kritisiert. Damit die Kritik verständlich wird, erläutere ich den Hintergrund zuerst.

EDSS Skala | © 2015 Biogen Switzerland AG. Alle Rechte vorbehalten.

Hintergrund

EDSS¹

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische, meistens langsame Krankheit. Verschiedenste Symptome kommen und gehen. Oder bleiben. Eine Behandlung der Krankheit wird seit Jahrzehnten fieberhaft gesucht. Die Behandlungserfolge von Therapien müssen gemessen werden. John F. Kurtzke entwickelte als junger Militärarzt in den 50er Jahren die erste MS-Behinderungsmessskala, den EDSS (Expanded Disability Status Scale for multiple sclerosis)¹. Kurtzke publizierte den EDSS 1983 (und der Artikel avancierte zum zweithäufigst zitierten MS-Artikel)². Für den EDSS werden die verschiedensten neurologischen Systeme wie Gangfähigkeit oder Blasenfunktion des Menschen getestet und in eine Skala mit 20 Stufen (von 0 bis 10) unterteilt. Erst diese Skala ermöglichte messbare, klinische MS-Forschung. Ein Meilenstein für die MS-Forschung. Jeder Neurologe kennt den EDSS. Der EDSS machte John F. Kurtzke zu einem der bekanntesten Neurologen.

Der EDSS hat Mängel, beispielsweise wird zu stark auf körperliche und zu wenig auf mentale Funktionen wert gelegt. Doch ein besseres Messprinzip konnte sich nicht etablieren.

Neurostatus³

Anfang der 80er Jahre verbreiterte sich das Interesse an der Erforschung medikamentöser MS-Behandlungen. Der EDSS etablierte sich. Es gab jedoch keinen standardisierten, umfassenden Messablauf zur Bestimmung des EDSS-Wertes. Es bestanden Unklarheiten und Doppeldeutigkeiten. Dies konnte, je nach Prüfer, zu einer anderen Einschätzung führen. Die Folge waren wenig zuverlässig und schlecht wiederholbare Resultate. Ludwig Kappos erkannte dies. Er erstellte einen standardisierten Messablauf, präzisierte die Definitionen und erstellte Richtlinien. Übungsunterlagen wurden erstellt. Dieses System wurde Neurostatus genannt. Neurologen wurden zur Bestimmung des EDSS gemäss den Neurostatus-Unterlagen für klinische MS-Studien trainiert. Das Unternehmen Neurostatus Systems wurde gegründet. Der Neurostatus wurde von Forschern und Sponsoren breit akzeptiert. Der Neurostatus wurde in den letzten 15 Jahren der Standard und bei praktisch allen klinischen MS-Studien angewendet. Bei den meisten Studien müssen die teilnehmenden Neurologen eine Neurostatus-Zertifizierung vorweisen.

Prof. Kappos entwickelte sich zu einem der einflussreichsten Neurologen im Bereich MS.

So weit, so gut?

Kritik von Kurtzke

[…], his
alterations to my FS and EDSS have been major ones that I
could not and would not agree to, had I been asked. And I believe that it is his „EDSS“ – also not mine – that has become
the only system permitted in multicentered drug trials yet still
referenced as being mine; […]

Prof. Kurtzke kritisiert in seinen Artikeln¹⁴ den Neurostatus im wesentlichen in drei Punkten:

1. Der Neurostatus messe durch die geänderten Definitionen nicht den EDSS.
2. Der Neurostatus mit seinen geänderten Definitionen sei nirgends wissenschaftlich publiziert.
3. Der Neurostatus würde in den wissenschaftlichen Publikationen als EDSS ausgegeben.

I would suggest that authors, editors, sponsors, and regulating agencies consider issuing appropriate
corrections, and that the authors of “neurostatus” retract
claims and references that theirs is my EDSS.

Als solches fordert Kurtzke:

• Die ordentliche Publikation des Neurostatus, inkl. Einführung der Neurostatus Skala.
• Die korrekte Referenzierung des Neurostatus in den Studienpublikationen, inkl. Korrektur der bereits veröffentlichten Artikeln.

Bemerkungen

Ist die Kritik berechtigt oder mischt sich ein gelangweilter, pensionierter Professor ein?

Ist der Neurostatus so wie er jetzt ist, eine berechtigte kostenpflichtige Dienstleistung oder eine Geschäftemacherei durch einen gekidnappten EDSS?

Die Substanz der Kritik hängt vor allem vom ersten Punkt ab: Wie wesentlich sich der Neurostatus-Wert vom EDSS-Wert unterscheidet. Fakt ist. Sie unterscheiden sich. Wie wesentlich kann ich selbst nicht beurteilen.

Formal hat Kurtzke sicher recht, es sind zwei verschiedene Skalen. Als eine vom EDSS abgeänderte Skala muss der Neurostatus wissenschaftlich publiziert werden. Ohne Publikation kann es keine gute wissenschaftliche Auseinandersetzung geben. Für die Informationen müssten alle die Neurostatus-DVD käuflich erwerben. Zu welchem Preis? Zudem könnte die Vertriebsfirma Neurostatus Systems die Herausgabe überhaupt verweigern.

Da keine Veröffentlichung zum Neurostatus – dem akzeptierten Standard – vorhanden ist, können keine klinischen MS-Studien ohne die „Trainingsunterlagen“ der Firma Neurostatus Systems durchführt werden. Die Preise für den Neurostatus sind nicht öffentlich verfügbar. Für MS-Studien grosser Sponsoren wie Novartis sind die Preise sicher kein Problem.

Hier geht es nicht um Open Access. Sondern es ist noch eine Stufe davor: Der Neurostatus fehlt in der wissenschaftlichen Literatur gänzlich.

Wie kann es sein, dass bei exakter Wissenschaft sich alle auf A (den EDSS) beziehen, aber B (den Neurostatus) meinen? Gewohnheit? Vernachlässigbarer Unterschied? Kidnapping des EDSS? Eingeschlichener Fehler?

Ludwig Kappos bemerkt in seiner Antwort, dass die zum Neurostatus beitragenden Wissenschaftler nie einen finanziellen Gewinn aus dem Neurostatus bezogen haben. Die Unterlagen seinen durch das Copyright geschützt worden, weil professionelle Trainingsunterlagen und Webseiten erstellt worden sind.

Wichtig zu bemerken ist, dass die Kritik von Kurtzke nicht auf den Neurostatus als Instrument abzielt, sondern auf die Art und Weise, insbesondere die unwissenschaftliche Verbreitung und Anwendung.

Open Access

Leider sind die Artikel dieser Auseinandersetzung nicht Open Access und stehen somit der Allgemeinheit zum Lesen nicht zur Verfügung. Für die Nachvollziehbarkeit zitiere ich im Anhang die wichtigsten Stellen.

Erfreulicherweise veranlasste Prof. Kurtzke Anfang Jahr die Open Access Veröffentlichung seines fundamentalen EDSS Artikels², damit er allen frei zugänglich ist. Dies ist sehr schön, doch schade, dass dies eine grosse Ausnahme bleibt.

Fazit

Diese Auseinandersetzung um den EDSS scheint mir recht bemerkenswert.

Wie wird es weitergehen? Wird der Neurostatus veröffentlicht? Werden die bisher veröffentlichten, den Neurostatus verwendenden Artikel korrigiert?

Der Form halber müssten die Artikel korrigiert werden, da die Wissenschaft der Exaktheit verpflichtet ist. (Autos werden auch zu tausenden in die Garagen zurückgerufen, wenn nachträglich Mängel festgestellt werden.)

Wenn man die Forderung von Kurtzke weiterdenkt, würde der EDSS als Begriff an Bedeutung verlieren, da er nur eine Zwischenetappe zum in Studien effektiv gebräuchlichen Neurostatus wäre.

Anhang

Leider sind die Artikel nicht Open Access und erlauben keine eigene Beurteilung. Für die Nachvollziehbarkeit zitiere ich wichtigsten Passagen.

On the origin of EDSS¹

This system has not been altered in the ensuing 30+ years;
the scoring in 1984 remains the same in 2014. Since it is still in
rather wide use, I had recently asked the editors of Neurology
if this EDSS paper (Kurtzke, 1983) and its explanatory Apologia
(Kurtzke, 1989a) could be made available without cost to any
reader of the journal. They most kindly agreed, and anyone
can now download a free pdf file of each at www.neurology.org under All Issues for November 1983 and February 1989.

There is, though, a tsetse fly in the ointment.

Accordingly [all] the products of this
endeavor [EDSS and its precursors] are the property of the U S
Federal Government, and, as such, the author has been
informed [by the National Program Director for Neurology in
the VA] that they could not be copyrighted by any person,
institution or organization – at least in the United States…
[but] are in the public domain available without charge for use
by anyone” (Kurtzke, 2008).

I could find nothing
published on it, and that was when I wrote the Neurology
Program Director whose response was noted just above. In constructing this Commentary there was still nothing in the
medical literature, but I had learned from colleagues in
Europe and Australia that in order to be an investigator and
perform the EDSS in sponsored treatment trials required his
certification of successfully passing his examination in his
system, which he had copyrighted in Switzerland. Since it
seemed to me essential for this presentation that I see for
myself what this system entailed, I prevailed on one of them
to send me copies of the documents.

The main document, called “neurostatus ” (see Fig. 3 above)
began with “DEFINITIONS for a standardized neurological
examination [sic] and assessment of Kurtzke’s Functional
Systems and Expanded Disability Status Scale in Multiple
Sclerosis….
by Stacy S. Wu, MD and Prof. Ludwig Kappos, MD
Slightly modified from J.F. Kurtzke, Neurology 1983:33, 1444–52
© [no date] L. Kappos, Department of Neurology, University Hospital,CH-4031 Basel, Switzerland, Version 12/0[?]”

His General Guidelines divided the presentation into:
“Neurostatus (NS)” defining the specific tests he required to
perform his neurologic examination; his “Functional Systems
(FS)”; and his “Expanded Disability Status Scale (EDSS).” all
presented according to his Functional System titles.

His last category “9. Kurtzke’s Expanded
Disability Status Scale” above EDSS 4. is also not mine. He used
ambulation distances as cutoffs rather than nearest level to
performance and beyond 5.0 defined each step under “EDSS
10.0” with no mention at all of any FS scores.

In sum, integral to his system is the prescription for
performing and recording his neurologic examination, and
this, with or without its flaws, has never been part of my
system from its conception in 1953 to the present. Further, his
alterations to my FS and EDSS have been major ones that I
could not and would not agree to, had I been asked. And I believe that it is his “EDSS” – also not mine – that has become
the only system permitted in multicentered drug trials yet still
referenced as being mine; a situation of which readers and think editors have been totally unaware. The only ones who
would have known of the changes were the trialists themselves, all of whom I am sure were convinced that I was
complicit in these changes, or had at least known of and had
approved them.
I submit that his system is by no means the MS rating
system I developed and published, as outlined in this
Commentary. I would suggest that authors, editors, sponsors, and regulating agencies consider issuing appropriate
corrections, and that the authors of “neurostatus” retract
claims and references that theirs is my EDSS.

On the origin of Neurostatus³

Even if we accept this explanation of
the low reliability of the EDSS and the FS that has been
consistently reported in the pertinent literature it is clear that
a standardized, comprehensive neurologic assessment must be
performed as the basis for the determination of the FS and the
EDSS. In our own experience and in the continuous interactions
with neurologists all over the world it has also become clear
that the definitions provided to guide the determination of the
FS and EDSS grades were not always unambiguous or even
consistent. Based on the same findings different examiners
would in good faith come to assignments of different grades.

To propose the most appropriate target-aimed neurological
examination and to improve on the guidance provided for
transforming the findings of this examination into the appropriate FS and EDSS grades, that is – in a nutshell – the origin and
purpose of what in the last nearly 25 years became the
“Neurostatus”.

In the last 15 years, despite its possible shortcomings,
Neurostatus has been broadly accepted by investigators and
sponsors all over the world and has become the standard for
nearly all past and current therapeutic trials in MS.

It is self-evident that the authors of Neurostatus never claimed rights
on the EDSS or its FS. Ownership was claimed for the
teaching and documentation tools of Neurostatus, when
we needed to involve professionals for the production of
audiovisual material, for the creation of documentation
sheets or web based test modules and for data administration. Like Dr. Kurtzke, but voluntarily, the academic investigators involved in the development of Neurostatus have
never had any personal financial benefits from their participation in this work.

Further on the origin of EDSS⁴

I am fully confident that if he were to present his
complete Neurostatus for publication, it would meet with
a rapid and favorable response by all the editors of this
journal, with ensuing early publication. I would suggest,
should he do so, that his Appendix presenting the details of
his entire system might begin somewhat as follows:

Neurostatus (NS)
[comprising] A standardized examination (NSSE)
consolidated into functional systems (NSFS)
and summarized as the Disability Scale (NSDS)
Modeled after Kurtzke, Neurology 1983;33:1444–52….
©[date] Ludwig Kappos, MD….

Beschreibung des Neurostatus

Im Internet gibt es nicht viele Informationen zum Neurostatus. Eine Quelle sind die Folien How to Do the EDSS von Stephen S. Kamin, MD, New Jersey Medical School. Seite 5 beschreibt den Neurostatus.