HIV-bezogene Faktoren erhöhen das Schlaganfallrisiko

Von Theo Smart*; produziert in Zusammenarbeit mit hivandhepatitis.com

HIV-bezogene Risikofaktoren scheinen das Risiko eines Schlaganfalls – das plötzliche Absterben von Hirnzellen infolge zerstörter oder verstopfter Blutgefäße im Gehirn – zu erhöhen. Das legen immer mehr Ergebnisse aus großen epidemiologischen Kohortenstudien nahe. Aktuelle Daten aus fünf solcher Studien wurden im Februar 2016 im Rahmen der ersten Poster-Diskussion zum Thema Schlaganfall auf der Bostoner CROI (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) präsentiert.

Hier einige der Ergebnisse:

In einer Studie waren neben den traditionellen kardiovaskulären [Anm. d. Red.: das Herz und den Herzkreislauf betreffenden] Risikofaktoren auch HIV-bezogene Faktoren wie die Viruslast oder die CD4-Zellzahl signifikant mit dem Schlaganfallrisiko assoziiert.
Wie in der Allgemeinbevölkerung war auch bei Menschen mit HIV der ischämische Schlaganfall (akute Minderdurchblutung infolge eines verstopften Blutgefäßes im Gehirn) weitaus häufiger als der hämorrhagische Schlaganfall (bei dem ein geschwächtes Blutgefäß im Gehirn einreißt oder platzt).
In einer anderen Studie waren Alter, erhöhter Blutdruck und eine CD4-Zellzahl unter 200 Zellen pro Mikroliter die wichtigsten und auch am weitesten verbreiteten Risikofaktoren für beide Schlaganfall-Formen bei Menschen mit HIV.
Die Assoziation zwischen erhöhtem Blutdruck und hämorrhagischem Schlaganfall schien etwas stärker zu sein, doch waren in einer anderen Studie injizierender Drogenkonsum und eine vorherige Aids-Diagnose zusammen mit traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren stärker mit dem Risiko eines ischämischen Schlaganfalls bei Menschen mit HIV verbunden.

Eine früh begonnene HIV-Therapie senkt das Schlaganfallrisiko

Obwohl Männer üblicherweise ein höheres Schlaganfallrisiko haben, ist das Schlaganfallrisiko bei HIV-positiven Frauen doppelt so hoch wie bei HIV-negativen; allerdings sinkt dieses Risiko, je länger die Frauen unter antiretroviraler Therapie (ART) sind.
Eine spanische Studie zeigte, dass die Schlaganfallhäufigkeit bei Menschen mit HIV und auch die damit verbundene Sterblichkeit in der ART-Ära gesunken sind – sofern nicht noch eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) hinzukam. Bei HIV/HCV-Co-Infizierten sind Schlaganfallhäufigkeit und Sterblichkeit kontinuierlich angestiegen, auch wenn nicht klar ist, ob dies auf HCV selbst oder auf assoziierte Risikofaktoren wie Drogenkonsum zurückzuführen ist.
In einer weiteren Studie wurden HIV-negative und HIV-positive Personen mit etwa den gleichen traditionellen Risikofaktoren für Schlaganfälle miteinander verglichen. Dabei zeigte sich, dass bei HIV-positiven Patient_innen ohne vorherige kardiovaskuläre Erkrankungen die Prävalenz von Carotis–Plaques [Anm. d. Red.: Plaques der Halsschlagader] höher war und es bei ihnen häufiger zu sogenannten Transitorischen Ischämischen Attacken kam (TIAs); solche TIAs führen zu schlaganfallähnlichen Symptomen, die weniger als 24 Stunden andauern.

Schlaganfall bei Menschen mit HIV

Schlaganfälle seien ein vernachlässigter Aspekt HIV-bezogener Erkrankungen, meinte Richard Price von der University of California in San Francisco, der die Diskussion bei den Posterpräsentationen zu den Studien auf der CROI moderierte. Das könne auch daran liegen, dass Schlaganfälle relativ selten auftreten und in der Regel unter dem umfassenderen Aspekt „kardiovaskuläre Erkrankungen bei Menschen mit HIV“ subsumiert würden. Ein weiter möglicher Grund sei, dass Schlaganfällen kein besonderes Gewicht beigemessen werde oder sie aufgrund von Schwierigkeiten bei ihrer Charakterisierung sowie der Bestätigung einer Diagnose nicht immer gemeldet bzw. manchmal falsch erfasst würden.

Angesichts der Folgen von Schlaganfällen – dazu können dauerhafte Lähmungen, der Verlust der Sprachfähigkeit oder der Tod gehören – ist es aber wichtig zu unterscheiden, ob es bei HIV-assoziierten Schlaganfällen Aspekte gibt, die sie von nicht HIV-assoziierten Schlaganfällen und anderen HIV-assoziierten Herz-Kreislauf-Erkrankungen unterschieden.

Risikofaktoren für Schlaganfälle

Die bisherige Forschung zu Schlaganfällen bei Menschen mit HIV fand häufig in kleinen Studien an nur einem Standort statt, und die angewandten Diagnosekriterien führten dazu, dass möglicherweise nicht alle Schlaganfälle korrekt erfasst wurden und dass es bei den erfassten Fällen kaum Informationen zur Art der Schlaganfälle gab.

Die erste in dieser Postersession präsentierte Studie hatte daher zum Ziel, die Risikofaktoren für bestimmte Typen von Schlaganfällen zu bestimmen, und zwar anhand der Daten von Patient_innen der großen HIV-Kohorte am Center for AIDS Research Network of Integrated Clinical Systems (CNICS). Die Analyse umfasste 17.000 Menschen mit HIV, bei denen es im Zeitraum der Studie zu 212 Schlaganfällen kam.

Hohe Viruslast und niedrige CD4-Zellzahl erhöhen das Schlaganfallrisiko

Die Forscher_innen setzten differenzierte Kriterien ein, um die verschiedenen Typen und Subtypen von Schlaganfällen zu diagnostizieren und zu klassifizieren. Jede Diagnose musste von zwei Neurolog_innen bestätigt werden (oder, falls sich beide uneins waren, von zwei von drei Neurolog_innen). Diese Ärzt_innen mussten außerdem bestimmen, ob ein Schlaganfall im Rahmen einer akuten Infektion (zum Beispiel einer Toxoplasmose) oder im Zusammenhang mit Drogenkonsum aufgetreten war.

In den meisten Fällen (81 %) handelte es sich um ischämische und in 10 Prozent der Fälle um hämorrhagische Schlaganfälle; die restlichen Fälle konnten nicht klassifiziert werden. Von den ischämischen Schlaganfällen betrafen 30 Prozent kleine Blutgefäße, 28 Prozent waren kardioembolisch, 19 Prozent gingen auf arterio-arterielle Embolien zurück und 23 Prozent hatten eine andere oder eine unbekannte Ursache.

Zu den besonders eng mit Schlaganfällen assoziierten Risikofaktoren gehörten Rauchen (bereinigte Hazard Ratio [aHR] 2,23) und Diabetes (aHR 2,74). Zusätzlich zu traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren wie Alter und Geschlecht waren auch HIV-Faktoren signifikant mit diesen Ergebnissen verknüpft, etwa eine höhere Viruslast (aHR 1,08 für jede Logstufe mehr) oder die CD4-Zellzahl (aHR 0,88 für je 100 Zellen/mm3 weniger).

Ungefähr ein Fünftel der Schlaganfälle trat bei Patient_innen auf, die an einer akuten Infektionskrankheit litten, ein Fünftel trat im Zusammenhang mit Substanzkonsum auf.

„Die Schlaganfälle waren vor allem ischämischer Art und nicht nur mit traditionellen Risikofaktoren assoziiert, sondern auch mit niedrigen CD4-Zellzahlen und einer hohen Viruslast. Das dürfte ein weiteres gutes Argument dafür sein, eher früher als später mit einer ART zu beginnen“, sagte Heidi Crane von der University of Washington in Seattle bei der Vorstellung der Studie.

Prädiktoren für ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall

In einer weiteren Studie wurde untersucht, ob sich im Zeitraum von 1999 bis 2014 bei den mehr als 43.000 HIV-positiven Teilnehmer_innen der D:A:D-Kohorte (Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs, auf Deutsch etwa „Datensammlung zu unerwünschten Wirkungen von HIV-Medikamenten) Unterschiede bei den Risikofaktoren für hämorrhagische und ischämische Schlaganfälle feststellen ließen. Eingesetzt wurden univariate und multivariate Regressionsmodelle, um für beide Schlaganfallarten Verbindungen zwischen demografischen, kardiovaskulären und HIV-bezogenen Risikofaktoren zu untersuchen.

Während der Studienlaufzeit gab es 83 hämorrhagische und 296 ischämische Schlaganfälle. Zu den Risikofaktoren gehörten höheres Alter, männliches Geschlecht, Rauchen, erhöhter Blutdruck, bestehende kardiovaskuläre Krankheiten, Diabetes, Dyslipidämie (Fettstoffwechselstörung mit erhöhten Blutfettwerten), ein Body-Mass-Index unter 18, injizierender Drogengebrauch und eine bereits erfolgte Aids-Diagnose.

Das mit erhöhtem Blutdruck und niedrigen CD4-Zellzahlen assoziierte größere Risiko für hämorrhagische Schlaganfälle konnte bei Tests mit einem anderen Modell nicht bestätigt werden. Das könnte allerdings an der geringen Zahl hämorrhagischer Schlaganfälle liegen. Analysen zum jeweiligen Risiko dauern laut Camilla Hatleberg von der Universität Kopenhagen, die die Studie präsentierte, derzeit noch an.

„Unsere Ergebnisse ähneln im Großen und Ganzen jenen für die Allgemeinbevölkerung und unterstreichen die Bedeutung präventiver Maßnahmen im Rahmen des Screenings“, sagte sie. „Um zu einer präziseren Risikoschätzung zu gelangen, brauchen wir weitere Forschung zu Einsatzmöglichkeiten stratifizierter Risikofaktoren.“

HIV-assoziierte Faktoren erhöhen das Schlaganfallrisiko für Frauen

Felicia Chow von der University of California in San Francisco hatte zuvor Daten aus der Partners-Healthcare-System-Kohorte mit über 4000 HIV-positiven Teilnehmer_innen und mehr als 30.000 HIV-negativen Kontrollindividuen vorgestellt, denen zufolge HIV ein unabhängiger Risikofaktor für ischämischen Schlaganfall ist (Hazard Ratio 1,21). Die Forscher_innen sahen sich die Daten daraufhin genauer an.

„Wir haben nach Geschlechtern differenziert ausgewertet und dabei festgestellt, dass ein großer Teil des erhöhten Schlaganfallrisikos in dieser Kohorte auf Frauen zurückging“, sagte Chow.

Sie und ihre Kolleg_innen führten eine weitere Untersuchung mit 1.200 HIV-positiven Frauen und über 12.000 Frauen aus der HIV-negativen Kontrollgruppe durch, um herauszufinden, ob HIV-positive Frauen auch nach der Bereinigung um demografische und geschlechtsspezifische Faktoren wie etwa Menopausenstatus, Einsatz von Östrogenen, Schwangerschaft, Schwangerschaftskrämpfe (Eklampsien), Hysterektomien, Migräne und Depression ein erhöhtes Risiko für ischämische Schlaganfälle hatten.

HIV-positive Frauen haben bei ansonsten gleichen Bedingungen ein höheres Risiko als HIV-negative

Vor der Bereinigung um andere Faktoren lag die Hazard Ratio für eine HIV-Assoziation bei ischämischen Schlaganfällen bei 2,43. Nach der Bereinigung um die Faktoren Alter, Rasse und vaskuläre sowie geschlechtsspezifische Risikofaktoren hatten HIV-infizierte Frauen immer noch ein beinahe doppelt so hohes Risiko für einen ischämischen Schlaganfall (Hazard Ratio 1,88).

Ein früherer Behandlungsbeginn könnte dieses Risiko jedoch wieder senken. In einem nur auf HIV-positive Frauen bezogenen Modell war (nach Bereinigung um Alter und Rasse) jedes zusätzliche Jahr ART mit einem um 13 Prozent niedrigeren Risiko für einen ischämischen Schlaganfall assoziiert.

ART und Hepatitis-C-Virus-assoziierte Risikofaktoren

Der schützende Effekt der ART wurde auch von einer spanischen Studie zum Zeitraum 1997 bis 2011 untermauert. Die Forscher_innen werteten dafür das spanische Minimum Basic Data Set aus – eine klinische Datenbank mit Informationen, die bei der Entlassung aus dem Krankenhaus erhoben werden und die etwa 98 Prozent aller Aufenthalte in fast 300 öffentlichen Krankenhäusern abdecken.

Vom nationalen Zentrum für Epidemiologie kamen Daten zu mehr als 3.400 Menschen mit HIV hinzu, darunter fast 1.000 Patient_innen mit einer HIV/HCV-Koinfektion, die im Untersuchungszeitraum in Spanien lebten.

Die Schlaganfall-Inzidenz unter diesen HIV-positiven Patient_innen war zwar hoch, doch fiel die Rate bei den HIV-Monoinfizierten von 16,0 Ereignissen pro 10.000 Personenjahre im Zeitraum von 1997 bis 1999 über 9,2 Ereignisse in den Jahren 2000 bis 2003 auf 5,5 Ereignisse von 2004 bis 2011. Die Zahl der Schlaganfälle bei HIV/HCV-Koinfizierten dagegen stieg kontinuierlich an.

In der Diskussion merkten andere Präsentator_innen an, dass sie kein steigendes Schlaganfallrisiko bei HIV/HCV-Co-Infizierten festgestellt hätten und dass es schwierig sei, dies vom erhöhten, mit dem Drogenkonsum assoziierten Risiko zu trennen.

Juan Berenguer vom Hospital General Universitario Gregorio Marañón in Madrid, der die Daten vorstellte, stimmte zu.

„Viele Studien, nicht nur diese, haben HCV-Co-Infektionen als Risikofaktor identifiziert“, sagte er. „Das Problem ist: Was davon ist Biologie, was also geht auf HCV zurück – und was auf den Lebensstil? Ich glaube, man kann die jeweiligen Anteile nur schwer auseinanderhalten, aber der Lebensstil dürfte schon eine große Rolle spielen – einschließlich des Drogengebrauchs und damit verbundener Komplikationen.“

Carotisplaques und zerebrovaskuläre Ereignisse

Carotisplaques (Ablagerungen von Cholesterin, Kalk und anderen Partikeln in einer oder beider Halsschlagadern) kommen bei Menschen mit HIV häufig vor und sind mit einem schlechteren Gesundheitszustand assoziiert. Die letzte auf der CROI 2016 zum Thema Schlaganfall präsentierte Studie war die von Sumbal Janjua vom Massachusetts General Hospital in Boston. Sie zeigte, dass solche Plaques bei HIV-Patient_innen schon vor dem Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbreitet und mit einem erhöhten Risiko für zerebrovaskuläre [Anm. d. Red.: die Blutgefäße des Gehirns betreffende] Ereignisse verbunden waren.

Es handelte sich um eine retrospektive, an mehreren Orten durchgeführte Studie zu Patient_innen, bei denen zwischen 2005 und 2014 in einer von sechs Partner-Institutionen eine Computertomografie des Halses mit Kontrastmittel durchgeführt wurde (eine solche Untersuchung kann Carotis-Plaques sichtbar machen). Ausgeschlossen aus der Analyse wurden alle, die zuvor bereits kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen gehabt hatten oder bei denen die Scans nicht vollständig waren.

Die Studie umfasste 182 Teilnehmer_innen mit HIV und 159 HIV-negative Kontrollindividuen, die sich in Bezug auf Alter, Geschlecht, die Faktoren Diabetes, Bluthochdruck und erhöhte Blutfettwerte sowie die zu Studienbeginn eingenommenen Medikamenten ähnelten. Die Prävalenz von Carotisplaques war in der HIV-Kohorte signifikant höher als in der Kontrollgruppe, ebenso wie die Prävalenz nichtverkalkter Plaques und anderer Plaques, die als hohes Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse gelten, darunter punktuelle Verkalkungen und Gebiete mit geringer Dämpfung. [1]

Diskussion

Plaques, vor allem in der Halsschlagader, können das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls signifikant erhöhen, wenn sie sich lösen und zum Gehirn wandern. Dort können sie eine Verstopfung auslösen, die die Blut- und Sauerstoffzufuhr abschneidet.

Um zu verstehen, wie HIV das Risiko solcher Plaques erhöht, ist weitere Forschung nötig. Chow erwähnte in der Diskussion eine frühere Studie, wonach die Monozyten-Aktivierung bei Menschen mit HIV erhöht ist – am stärksten bei Frauen mit HIV –, was mit der Verkalkung der Herzkranzarterie assoziiert sei.

Wie man über das Vermeiden der bekannten Risikofaktoren und den früheren Beginn der ART hinaus Schlaganfällen bei Menschen mit HIV am besten vorbeugt, ist Gegenstand weiterer Forschung.

[1] Anm. d. Red.: „Mit zunehmender Steifigkeit der Arterien geht deren Fähigkeit verloren, den Druck der Pulswelle, die aus dem Herzen kommt, zu dämpfen. … [Die] Pulswelle kommt hart und aggressiv in der Peripherie an. Das trifft vor allem die haarfeinen Gefäße im Gehirn, die durch die ‚hämmernde‘ Pulswelle geschädigt werden. Dadurch entstehen ‚Mikro-Durchblutungsstörungen‘ mit kleinsten Hirninfarkten.“ (Quelle: http://www.jameda.de/gesundheit/senioren/vaskulaere-demenz-ursachen-symptome/; abgerufen am 19.04.2016)

Literatur

Crane, H. M. et al.: Design, implementation, and findings of next generation stroke adjudication in HIV. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Boston, abstract 636, 2016.