Verbesserungen schon verfügbarer Wirkstoffe (einmal tägliche Gabe, Formulierung als Kombipille), völlig neue Darreichungsformen (Depotspritze) sowie neue Wirkansätze (Maturationshemmer, monoklonale Antikörper): 2017 hat einiges zu bieten in Sachen HIV-Therapie. Siegfried Schwarze von Projekt Information stellt die HIV-Medikamente 2017 vor:
Neu zugelassene HIV-Medikamente 2017
Raltegravir einmal täglich (Isentress® 600 mg): Als „neues“ Medikament wurde im Juli 2017 die neue Formulierung von Raltegravir (Isentress®) zugelassen, die eine einmal tägliche Einnahme erlaubt. Bisher musste je eine Tablette Isentress® (400 mg) zweimal täglich eingenommen werden. Von der neuen Formulierung Isentress® 600 mg müssen zwar nach wie vor zwei Tabletten geschluckt werden, aber nun klappt auch die einmal tägliche Einnahme. Der Preis bleibt unverändert.
Truvada®-Generika: Interessanterweise schon vor Ablauf des offiziellen Patentschutzes wurden Nachahmerpräparate von Truvada® (Tenofovir/Emtricitabin) zugelassen. Zwar erklärte der Truvada-Hersteller Gilead, er halte die Markteinführung dieser Präparate für nicht rechtmäßig, doch lehnte das Landgericht München 1 am 17. August Anträge von Gilead auf einstweilige Verfügungen gegen die Generika-Hersteller ab. Berufungen sind allerdings möglich und höchstwahrscheinlich.
Zugelassen sind mittlerweile neben dem Original Truvada®(Gilead, Tenofovir disoproxil fumarat):
- Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan 200/245 (Mylan dura, Tenofovir disoproxil maleat)
- Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Hormosan 200/245 (Hormosan Pharma, Tenofovir disoproxil phosphat)
- Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva 200/245 (Zentiva Pharma, Tenofovir disoproxil phosphat)
- Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-ratiopharm 200/245 (ratiopharm, Tenofovir disoproxil phosphat)
- Emtenovo 200/245 (TAD Pharma, Tenofovir disoproxil succinat)
- Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil AL 200/245 FTA (ALIUD PHARMA, Tenofovir disoproxil succinat)
- Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil beta 200/245 (betapharm, Tenofovir disoproxil succinat)
- Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil HEXAL® 200/245 (HEXAL, Tenofovir disoproxil)
Die Preise für das günstigste Präparat liegen bei etwa 470 Euro pro 30 Tabletten im Vergleich zu etwa 820 € für das Originalpräparat (Stand Oktober 2017).
Die Deutsche Apotheker-Zeitung schrieb im Juli 2017, das Präparat von HEXAL sei als einziges auch zur PrEP zugelassen. Im Rahmen eines Vertrags der Firma mit dem Apotheker Erik Tenberken bzw. mit dessen Verblisterungsfirma sind mittlerweile 28 Tabletten dieses Generikums für die PrEP zum Preis von rund 50 Euro verfügbar (allerdings nur auf Privatrezept).
Auch von der Monosubstanz Tenofovir gibt es inzwischen zahlreiche Generika von den oben genannten Herstellern, interessanterweise aber nicht von Emtricitabin. Hier scheint tatsächlich noch der Patentschutz zu greifen.
Darunavir/Cobicistat/Tenofoviralafenamid (TAF)/Emtricitabin (FTC): Dies ist die erste Proteasehemmer-basierte Dreifachkombination, die alle erforderlichen Substanzen (inklusive des für Darunavir nötigen Boosters Cobicistat) in einer Tablette vereint. Da alleine von Darunavir 800 mg gebraucht werden, sind die Tabletten aber vergleichsweise groß. Der Handelsname ist „Symtuza®“.
Medikamente im Zulassungsverfahren
Für die nächste Zukunft, das heißt noch vor Ende 2017, wird die Zulassung folgender Präparate erwartet (in den USA und/oder in den Ländern der EU):
Bictegravir/Tenofoviralafenamid (TAF)/Emtricitabin (FTC): Deutlich kleiner wird die neue Fixkombination mit dem Integrasehemmer Bictegravir (Gilead). Im Gegensatz zum bisher eingesetzten Integrasehemmer Elvitegravir (ebenfalls von Gilead) kommt Bictegravir ohne Booster aus. Damit dürften sich vor allem die Wechselwirkungen mit anderen Substanzen verringern. Wie die Verträglichkeit im Vergleich zu den anderen Integrasehemmern Raltegravir (Isentress®) und Dolutegravir (Tivicay®, enthalten auch in Triumeq®) abschneidet, wird die Praxis zeigen.
Dolutegravir/Rilpivirin: Diese Zweifachkombination aus einem Integrasehemmer (Dolutegravir, Tivicay®) und einem NNRTI (Rilpivirin, Edurant®) ist eigentlich eine kleine Sensation: Zum ersten Mal in der Geschichte der HIV-Therapie konnte gezeigt werden, dass eine Zweifachkombination vergleichbar gut wirkt wie eine herkömmliche Dreifachkombination. Da beide Wirkstoffe eine sehr lange Verweildauer im Körper haben, eröffnet sich auch die Möglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Depotspritzen (siehe unten).
Medikamente in der klinischen Phase III
Die Phase III ist die letzte Phase der klinischen Entwicklung vor der Zulassung. Üblicherweise werden zwei Phase III-Studien für die Zulassung gefordert. In der Regel laufen diese Studien heute über 48 Wochen, in Einzelfällen auch nur über 24 Wochen. Als Faustregel lässt sich sagen, dass Substanzen, die heute in Phase III sind, voraussichtlich im Lauf der nächsten zwei bis drei Jahre zugelassen werden (wenn nicht in den klinischen Studien unvorhergesehene Ereignisse auftreten).
Doravirin: Ein NNRTI der Firma MSD, der die tägliche Einnahme einer Tablette ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten erlaubt. Außerdem behält diese Substanz ihre Wirksamkeit auch dann, wenn bereits Resistenzen gegen NNRTIs der ersten Generation (Efavirenz oder Nevirapin) vorliegen.
Cabotegravir/Rilpivirin und Cabotegravir LA/Rilpivirin LA: Cabotegravir ist ein Integrasehemmer, der dem Dolutegravir sehr ähnlich ist, allerdings die Formulierung als Depotspritze ermöglicht (LA = „long acting“, lang wirksam). Auch Rilpivirin lässt sich als Nanosuspension in eine „LA“-Formulierung packen. Mit der Kombination beider Substanzen ist eine komplette HIV-Therapie als Depotspritze (bzw. momentan noch eine Spritze pro Substanz) einmal im Monat möglich.
In einer Phase II-Studie wurde auch die Gabe alle zwei Monate untersucht, doch hier versagte die Therapie in einigen wenigen Fällen, weshalb zunächst die monatliche Gabe zur Zulassung eingereicht wurde.
Da bei einer Gabe als Spritze zunächst die Verträglichkeit überprüft werden muss, wird die Kombination parallel auch als Tablette zur Verfügung stehen. Hat man diese über einen (noch zu definierenden) Zeitraum gut vertragen, kommt die Gabe der Substanz als Spritze prinzipiell in Frage. Bis auf Schmerzen an der Einstichstelle war die Verträglichkeit in den bisherigen Studien sehr gut.
Interessanterweise wird die die Gabe von Cabotegravir als Spritze nicht nur zur Therapie, sondern auch zur Prävention der HIV-Infektion (das heißt zur PrEP) entwickelt.
Dolutegravir/Lamivudin (3TC): Dolutegravir gilt als hochwirksamer Integrasehemmer mit hoher Resistenzbarriere. Trotzdem zeigten Studien, dass HIV bei einer Monotherapie auch gegen diese Substanz relativ schnell Resistenzen entwickelt, wodurch dann diese wertvolle Behandlungsoption verloren ist.
Zweifachkombinationen mit Dolutegravir hatten dieses Problem bisher nicht; Dolutegravir in Kombination mit Rilpivirin ist mittlerweile im Zulassungsverfahren (s. o.).
Eine weitere Möglichkeit wäre die Kombination mit Lamivudin, dessen Patentschutz bereits abgelaufen ist. Diese Kombination erwies sich in ersten Studien (die eben noch durch Phase III-Studien abgesichert werden müssen) als interessante Alternative zu bisherigen Dreifachkombinationen. Damit böte sich die Möglichkeit einer weiteren preisgünstigen Fixkombination, die einmal täglich gegeben werden kann. Allerdings wird die Behandlung auf Menschen ohne bestehende Resistenz gegen Integrasehemmer bzw. Lamivudin beschränkt werden müssen.
Ibalizumab: Dieser monoklonale Antikörper (mAb für monoclonal antibody) ist seit über 10 Jahren in der Entwicklung und wurde mehrfach an andere Hersteller verkauft. Er richtet sich gegen den CD4-Rezeptor, also ein zelluläres Ziel, was es für HIV sehr schwer macht, dagegen Resistenzen zu entwickeln. Die lange Verweildauer im Blut ermöglicht die Gabe als Infusion alle zwei Wochen.
Wie andere Medikamente wird auch diese Substanz nur in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Zunächst wird sie wohl vor allem eine Option für Menschen sein, die nur noch wenige Behandlungsoptionen haben.
Antikörper als Therapie der HIV-Infektion werden derzeit intensiv erforscht, da sie nicht nur eine weitere Medikamentenklasse darstellen, sondern als ursprünglich körpereigene Stoffe auch eine direkte Wirkung auf das Immunsystem entfalten. Expert_innen hoffen sogar, durch eine geschickte Kombination verschiedener Antikörper eine Situation zu schaffen, in der der Körper möglicherweise längere Zeit ohne Therapie von außen das Virus unter Kontrolle halten kann. Dazu werden allerdings noch zahlreiche weitere Studien erforderlich sein.
PRO140: Auch diese Substanz ist ein monoklonaler Antikörper, der sich aber gegen den CCR5-Korezeptor richtet. Damit hat er dasselbe Ziel wie der Wirkstoff Maraviroc (Celsentri®), ist aber auch noch bei einer Resistenz gegen Maraviroc wirksam. PRO140 kann als subkutane Injektion selbst verabreicht werden. Die Verträglichkeit ist, wie oft bei mABs, sehr gut.
Fostemsavir: Diese Substanz begründet eine neue Substanzklasse, die „Attachment-Inhibitoren“. Sie blockiert das Andocken des Virus an die menschliche Zelle durch Bindung an das virale gp120-Protein. Die Gabe erfolgt als Tablette (1200 mg) einmal täglich. Auch diese Substanz glänzte in den Studien durch gute Verträglichkeit.
Medikamente in der klinischen Phase II
Diese Phase dient in der Regel der Dosisfindung und einer weiteren Prüfung der Sicherheit und Verträglichkeit. Oft werden erst in dieser Phase Probleme mit der Substanz entdeckt, die dann zur Einstellung der Entwicklung führen.
- UB-421: monoklonaler Antikörper gegen CD4
- VRC01: monoklonaler Antikörper gegen CD4
- ABX463: blockiert den Zusammenbau des Virus
- MK-8591 (EFdA): Nukleosidanalogon mit neuem Wirkmechanismus, hoher Wirksamkeit und langer Verweildauer im Körper
- GS-9131: Nukleosidanalogon mit Wirkung gegen teilresistente Viren
- GSK3640264: Maturations-Hemmstoff
- Combinectin: blockiert die Fusion der Zielzelle mit dem Virus auf mehrfache Weise
- GS-PI1: Proteasehemmer, der nicht geboostet werden muss
- GS-CA1: Neue Substanzklasse, die den Zusammenbau des Viruskapsids (der inneren Virushülle) verhindert
